Ο ίδιος καταγόταν από την Αδριανούπολη και σύντομα έχασε τους δικούς του, παραμένοντας κύριος μιας μεγάλης περιουσίας. Προτίμησε όμως να τη διαθέσει στους φτωχούς και σε εκκλησίες και να μεταβεί στη Νίκαια της Βιθυνίας, όπου βρισκόταν εκείνη την περίοδο η έδρα της Αυτοκρατορίας, ύστερα από την άλωση της Κωνσταντινούπολης από τους Φράγκους της Δ΄ Σταυροφορίας (1204).
Εκεί συνάντησε τον κληρικό θείο του, ο οποίος υπηρετούσε κοντά στον αυτοκράτορα Θεόδωρο Λάσκαρι. Μέσω του θείου του έγινε γνωστός σε όλους τους αυλικούς και λόγω του πράου, ταπεινού και προσηνούς χαρακτήρα του, έγινε συνάμα αγαπητός σε όλους.
Η φήμη του εξαπλώθηκε περισσότερο όταν νίκησε σε μονομαχία τον αλαζόνα Λατίνο Κονράδο, επικαλούμενος τη βοήθεια του Κυρίου. Και πάλι όμως διατήρησε χαμηλό το φρόνημά του και έγινε τόσο συμπαθής στον αυτοκράτορα, που τον πάντρεψε με την κόρη του Ειρήνη.
Το 1222 ο Θεόδωρος πέθανε και ο Ιωάννης στέφθηκε νέος αυτοκράτορας. Αμέσως μόλις ανέλαβε τα ηνία του κράτους, άφησε να ξεχυθούν απλόχερα τα φιλάνθρωπα αισθήματά του. Το παλάτι έγινε κέντρο φιλοπτωχείας αλλά και δίκαιης διακυβέρνησης. Παράλληλα, μερίμνησε για την ιεραποστολική δραστηριότητα της Εκκλησίας, με αποτέλεσμα να βαπτισθούν χριστιανοί πολλοί Ιουδαίοι της περιοχής του.
Ο άγ. Ιωάννης επέδειξε ξεχωριστή μέριμνα για την επανάκτηση της Κωνσταντινούπολης. Συνειδητοποίησε έγκαιρα τη σημασία του παπικού θρόνου στους γεωπολιτικούς συσχετισμούς της Ανατολής και φρόντισε να απευθυνθεί στο Βατικανό, ώστε να βρεθεί μεταξύ τους οδός συνεννόησης. Στη χάραξη της πολιτικής του είχε συμπαραστάτη και αρωγό τον Πατριάρχη Γερμανό Β’.
Όταν το 1232 πέντε Λατίνοι μοναχοί επέστρεψαν από την αιχμαλωσία στους Τούρκους και πέρασαν από την Αυτοκρατορία της Νίκαιας, αυτοκράτορας και Πατριάρχης τους φιλοξένησαν εγκάρδια και άνοιξαν μια πιο συστηματική οδό διαλόγου με τη Δυτική Εκκλησία. Επιπλέον, είχε πεθάνει στο μεταξύ η Ειρήνη και ο Ιωάννης νυμφεύθηκε την κόρη του Γερμανού αυτοκράτορα Φρειδερίκου Β΄, Κωνσταντία, η οποία βαπτίσθηκε ορθόδοξη, λαμβάνοντας το όνομα Άννα. Συνήψε έτσι συμμαχία με το νέο πεθερό του, ο οποίος είχε εμπλακεί σε διαμάχη με την παπική εξουσία. Το κράτος της Νίκαιας, συνεπώς, απέκτησε ιδιαίτερο ενδιαφέρον για τους Δυτικούς, οι οποίοι επιδίωκαν την εύνοιά του.
Στους διαλόγους που διοργάνωσε ο Ιωάννης, οι Ρωμαιοκαθολικοί δεν θέλησαν να αναθεωρήσουν τις καινοτομίες που είχαν εισαγάγει. Μετά το θάνατο του Φρειδερίκου σκλήρυναν μάλιστα τη στάση τους. Ο Ιωάννης προσπάθησε με ελιγμούς να επιτύχει τα σχέδιά του, προβαίνοντας σε περαιτέρω παραχωρήσεις. Η υπεροπτική εμμονή των Δυτικών κατέστησε τις συζητήσεις άκαρπες.
Ο Ιωάννης αντιμετώπισε με ιδιαίτερη επιτυχία και τις επιθέσεις των Τούρκων από το Σουλτανάτο του Ικονίου. Λέγεται μάλιστα, ότι κατά το δύσκολο αυτόν αγώνα του, άκουγε μια φωνή να τον ενθαρρύνει, η οποία έλεγε: “Ο σταυρωθείς εγήγερται, ο μεγάλαυχος πέπτωκεν, ο καταπεσών και συντριβείς ανώρθωται“.
Κατά την κοίμησή του ενταφιάσθηκε στο μοναστήρι του Σωτήρος Χριστού, που είχε ιδρύσει ο ίδιος. Αργότερα αποκάλυψε την επιθυμία του να μεταφερθεί το λείψανό του στη Μαγνησία. Κατά την ανακομιδή, διαπιστώθηκε ότι το λείψανο παρέμεινε άφθαρτο, ενώ ο τόπος γέμισε από έντονη ευωδία. Φανερώθηκε, έτσι, σε όλους η θεία ευαρέσκεια για τη βιοτή του ανδρός.
